ࡱ> (*%&'@|bjbjFF",,*DDDDDDDXKKKK$@KXuLLLLLLLLfththththththt$9vRxtDLLLLLtDDLL=u*t*t*tL"DLDLft*tLft*t*tDD*tLK ÚK"a$*tftSu0u*tyFqy*tXXDDDDyD*t<LL*tLLLLLttXXIK t XXKFARMAST0K MSTAHZARLARIN B0YOYARARLANIM VE B0YOE^DEERL00N0N DEERLEND0R0LMES0 HAKKINDA YNETMEL0K (Resmi Gazete Yay1m Tarihi: 27 May1s 1994-Say1: 21942) Ama MADDE 1 - Bu Ynetmeliin amac1; farmastik mstahzarlar1n biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemelerinin uygulanmas1 ile ilgili esaslar1 ve farmastik bak1mdan e_deer olan mstahzar1n biyoyararlan1mlar1n1n farkl1l1k gstermesini ve bu durumun tedavinin yetersizlii veya toksisite artmas1 sonucu sebep olabilecei sak1ncalar1 nlemek iin al1nacak tedbirleri belirlemektir. Kapsam MADDE 2 - Bu Ynetmelik; mstahzarlar1n biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik bak1m1ndan incelenmeleri ile ilgili esaslar1, bu incelemelerin gereklilik dereceleri ile ilgili ko_ullar1 ve ncelik s1ras1n1n saptanmas1na ili_kin kriterleri, incelemelerin tasar1m, uygulama ve kontroln, ruhsat ba_vurular1nda biyoyararlan1m1n konumunu, incelemeyi yrtecek personeli ve incelemelerin yap1laca1 yerleri kapsar. Yasal Dayanak MADDE 3 - Bu Ynetmelik; 359 say1l1 Sal1k Hizmetleri Temel Kanunu nun 3/k, 1262 say1l1 0speniyari ve T1bbi Mstahzarlar Kanunu nun 7/E ve 18 ile 181 say1l1 Sal1k Bakanl11n1n Te_kilat ve Grevleri Hakk1nda Kanun Hkmnde Kararname nin 43 nc maddesine dayan1larak haz1rlanm1_t1r. Tan1mlar MADDE 4 - Bu Ynetmelik te geen; a) Bakanl1k: Sal1k Bakanl11, b) Mstahzar: Belirli bir formlasyona gre belirli bir farmastik _ekil halinde ara_t1rma / geli_tirme boyutunda veya retim boyutunda imal edilen ila, c) Biyoyararlan1m: Etkin maddenin veya onun teraptik molekl k1sm1n1n farmastik _ekilden absorbe edilerek sistemik dola_1ma geme ve bylece vcuttaki etki yerinde veya onu yans1tan biyolojik s1v1larda (genellikle serum veya plazmada) var olma h1z1 ve derecesi, 1. Mutlak Biyoyararlan1m: 0lac1n ayn1 molar miktar1n1n intravenz verilmesi ile llen biyoyararlan1ma oranlanan biyoyararlan1m (ilac1n intravenz verilememesi veya intravenz verili_e zg mstahzar1n1n bulunmamas1 halinde ba1l biyoyararlan1m llr), 2. Ba1l Biyoyararlan1m: 0ntravenz kullan1m d1_1nda en yksek biyoyararlan1m olanak veren bir yoldan verilmek suretiyle veya ayn1 yoldan verilen, fakat daha yksek biyoyararlan1m salayan bir farmastik _ekille elde edilen biyoyararlan1m ile k1yaslanarak bulunan biyoyararlan1m, d) Farmastik E_deer: 0ki farkl1 mstahzar ayn1 etkin maddenin veya maddelerin ayn1 miktar1n1 ayn1 veya kar_1la_t1r1labilir standartlara uyan farmastik _ekiller iinde ieriyorlarsa, e) Biyoe_deerlik: Farmastik e_deer olan iki mstahzar1n, ayn1 molar dozda verili_inden sonra biyoyararlan1mlar1n1n (h1z ve derece) ve bylece etkilerinin hem etkinlik, hem gvenlik bak1m1ndan esas olarak ayn1 olmas1n1 salayacak derecede benzer olmas1, f) Teraptik E_deer: Bir mstahzar1n, etkinlii ve gvenilirlii daha nce tespit edilmi_ bir ba_ka mstahzar ile ayn1 etkin maddeyi veya teraptik molekl k1sm1n1 iermesi ve ayn1 etkinlik ve gvenlilii klinik olarak gstermesi hali, anlam1nda kullan1lm1_t1r. Ara_t1r1lacak Karakteristikler MADDE 5 - Biyoyararlan1m incelemelerinde, etkin maddenin (ilac1n) veya etkin metabolitlerin ve gereken durumlarda ila moleklnn etkin k1sm1n1n, esas olarak plazma konsantrasyonu-zaman erisi belirlenerek, bu erinin alt1ndaki alan (EAA) en az yar1lanma mrne e_it bir sre boyunca llmek ve bu eri ile ilgili olan doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve doruk plazma konsantrasyonuna eri_me sresi (tmaks) llmek suretiyle deerlendirme yap1l1r. Kan rnei alma zamanlar1 ve aralar1 llecek karakteristiklerin yeterli derecede ayr1nt1l1 bir zaman seyrini ortaya koyabilecek _ekilde seilmelidir. 0lave olarak veya _artlar gerektirdii takdirde sadece kmlatif renal itrah edilen miktar (Ae) itrah h1z1 (dAe/dt) ve tmyle absorbe edilip itrah edilme sresi (t) llerek deerlendirme yap1labilir. Kararl1 durum (plato dzeyi) incelemelerinde doz aral11 boyunca, eri alt1ndaki alan (EAA) ve dalgalanma genlii hesaplanmas1na gerek olup olmad11na, Bakanl1ka karar verilir. Gerekli olan durumlarda ilave olarak, farmakodinamik tesirleri zamana gre lmek suretiyle deerlendirme yap1l1r. Bu takdirde lmler yeterli derecede ayr1nt1l1 bir zaman seyri salamal1 ve ba_lang1 deerleri ayn1 olmal1d1r. lmlerin zgll, kesinlii (prezisyonu) ve tekrarlanabilirlii yeterli derecede o1mal1d1r. Doz/cevap ili_kisinin non-lineer karakteri dikkate al1nmal1d1r. Ara_t1rman1n Tasar1m1 MADDE 6 - 0nceleme, tedavinin tesiri (formlasyon tesiri) nin dier tesirlerinden ay1rt edilebilecei _ekilde tasar1mlanmal1d1r. Dei_kenlii azaltmak iin, apraz inceleme tasar1m1 genellikle ilk seimdir. Dier tasar1mlar ve yntemler zel durumlarda seilebilir; fakat, verilen protokol ve inceleme raporunda hakl1l11 tam olarak belirtilmelidir. Gnlllerin, tedavi ard1_1mlar1na kat1lmas1 rastgele olmal1d1r. Genelde, tek doz incelemeleri yeterlidir; fakat a_a1daki hallerde kararl1 durum incelemeleri istenebilir: a) lmlerde duyarl1k sorunlar1 tek dozdan sonra yeterince doru bir plazma konsantrasyonu lmn olanaks1z k1l1yorsa, b) Plazma konsantrasyonlar1ndaki ve eliminasyon h1z1ndaki birey-ii dei_kenlik doal olarak bykse, c) Doza veya zamana ba1ml1 farmakokinetik geerli ise, d) Uzat1lm1_ salan rnler sz konusu ise (tek doz incelemelerine ilave olarak) Bu tr kararl1 durum incelemelerinde, ila veri_ _emas1, mutad dozaj tavsiyelerine uygun olmal1d1r. Gnll Say1s1 MADDE 7 - Biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemelerinde, insanda gereksiz inceleme yap1lmas1ndan ve kullan1lacak gnll say1s1n1n gereksiz yere artt1r1lmas1ndan ka1n1lmas1 esast1r. Bu incelemelerde, apraz inceleme yntemi tercih edilir. Gnlller test gruplar1na rastgele yntemle yerle_tirilirler. Her grupta, ara_t1r1lacak primer karakteristiklerin, bir pilot al1_ma ile veya yay1nlanm1_ veriler ile kestirilen hata varyans1na gre ngrlen say1da gnll de ve en az 12 gnllde olmak zere inceleme yap1l1r. Kimyasal Analiz MADDE 8 - Plazma, serum, kan ve idrar veya uygun olan dier ortamda etkin maddenin ve/veya biyotransformasyon rnlerinin tayini iin kullan1lan biyoanalitik yntemler zgllk, doruluk (accuracy), duyarl1k ve kesinlik ile ilgili gereklere uymal1d1r. Validasyon bulgular1 bildirilmelidir. Etkin maddenin ve/veya onun biyotransformasyon rnnn stabilitesinin bilinmesi gvenilir bulgular elde etmek iin bir n _artt1r. Biyoe_deerliin deerlendirilmesi, etkin maddenin llen konsantrasyonlar1na dayanarak yap1l1r. Bunun mmkn olmad11 durumlarda ana (majr) biyotransformasyon rnnn kan konsantrasyonlar1n1n llmesi esast1r. 0drarla itrah (h1z) llyorsa; tayin edilen rn, dozun byk (majr) fraksiyonunu temsil etmelidir ve itrah h1z1 etkin maddenin plazma konsantrasyonuna paralel mtalaa edilmelidir. Referans ve 0ncelenecek Mstahzarlar MADDE 9 - Referans mstahzar, incelemenin amac1na ve durumuna gre bunu ilk geli_tiren firman1n benzer mstahzar1, bu yoksa geli_tiren firma lisans1yla retilen benzer mstahzar1, o da yoksa dier bir firman1n benzer mstahzar1 veya mutlak ya da ba1l biyoyararlan1m tan1mlar1nda belirtilen, daha fazla biyoyararlan1m salad11 bilinen ba_ka bir farmastik _ekildeki mstahzar olabilir. 0lk geli_tiren veya lisansr firmadan Trkiye de rettii mstahzar1n, kaynak lkedeki ile biyoe_deer olduuna ili_kin veriler istenir. 0ncelenecek mstahzar1n seri (batch) kontrol bulgular1 bildirilmelidir. Kombine mstahzarlar1n biyoyararlan1m1n1n incelenmesinde biyoyararlan1m h1z1 ve derecesi etkin maddeleri tek ba_1na ieren mstahzarlar1n ki ile kar_1la_t1r1l1r. Kombine mstahzar1n ruhsatl1, biyoyararlan1m1 onaylanm1_ ve piyasada bulunan farmastik e_deeri mevcut ise biyoe_deerlik al1_mas1nda referans olarak kullan1labilir. Bu tr referanslar mevcut deilse uygun bir alternatif, Bakanl11n onay1 ile seilebilir. Referans mstahzardan absorpsiyon h1z1 bak1m1ndan fark gsteren, fakat absorpsiyon derecesi bak1m1ndan fark gstermeyen bir mstahzar, eer absorpsiyon h1z1ndaki gecikme geerli bir ama iin kasten yap1lm1_ ve bu durum prospektste belirtilmi_se ve/veya absorpsiyon h1z1ndaki fark ilac1n gvenilirlii ve etkinlii ynnden sak1nca te_kil etmiyorsa biyoe_deer kabul edilebilir. 0ncelenecek mstahzar bir ara_t1rma/geli_tirme serisinden al1nm1_ ise, imalat boyutundaki seriler retildiinde bu seriler ara_t1rma/geli_tirme serisi ile kar_1la_t1r1lmal1 ve bunlar ay1rt ettirici testlerde ayn1 in-vitro znme h1z1n1 gstermelidir. 0ncelenen mstahzar1n reticisi, Bakanl11n talebi zerine in-vitro ve in-vivo incelemelerin tekrar edilmesine imkan salamak iin rnstahzar1n kabul edilen raf mrnden bir y1l fazla bir sre iin yeterli say1da test ve referans mstahzar rnei saklamak zorundad1r. Verilerin Analizi MADDE 10 - Biyoe_deerlik incelemesinin hedefi, klinik bak1mdan anlam ifade eden bir kabul edilme aral11 iinde (% 80-125) e_edeerlii gstermektir. Ancak, zel durumlarda kabul edilme aral11, bilimsel dayanakl1 olarak dei_ebilir. Biyoe_deerlii deerlendirmede ba_ta gelen ilgi oda1, biyoe_deerlii yanl1_ yere kabul etme riskini s1n1rlamakt1r. Sadece % 5 lik nominal risk s1n1r1n1 a_mayan istatistiksel prosedrler onaylanabilir ve onlar aras1nda biyoe_deerlii yanl1_ yere reddetme riski en d_k olan seilmelidir. Parametrik bir yakla_1m kullan1lmas1 durumunda; kabul etme aral11 (biyoe_deerlik aral11) iindeki ba1l biyoyararlan1m1n seilmi_ ls iin klasik % 90 gven aral11n1n dahil edilmesi, en tercih edilen yntemdir. Bu yntem biyoe_itsizlik hakk1ndaki iki tek yanl1 (one-sided) hipotezin % 5 lik nominal dzeyde reddedilmesine e_deerdir. Konsantrasyonlar ve konsantrasyonla ili_kili karakteristikler (rnein EAA), tercihen logaritmik dn_m yap1ld1ktan sonra istatistik ynden analiz edilmelidir. Parametrik yakla_1mda, log normal (EAA, Cmaks) da1l1m1n veya normal (tmaks) da1l1m1n, varsay1lmas1 _pheli ise, buna kar_1l1k olan non-parametrik bir yakla_1m tavsiye edilir. Bu yakla_1m; belirli bir inceleme boyunca, btn biyoyararlan1m karakteristiklerini deerlendirmek iin genel istatistik yakla_1m olarak da seilebilir. Eer a_1r1 biyoyararlan1m bulunmu_ ise, dier bir deyi_le yeni rn, onaylanm1_ rnden belirgin derecede byk bir biyoyararlan1m gsteriyorsa (% 125 den daha byk ise), teraptik e_deerlii garantiye almak iin daha d_k dozaj yitiliine (strength) indirecek _ekilde yeniden formlasyon ve onaylanm1_ rn ile kar_1la_t1rmal1 biyoyararlan1m al1_malar1 gerekir. 0n-vitro znme MADDE 11 - Biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemesinde; kullan1lm1_ olan test ve referans mstahzarlar1n serileri ile elde edilen, in-vitro znme testleri bulgular1 daima bildirilmelidir. Rapor MADDE 12- Biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemesinin raporu; haz1rlanan protokoln, incelemenin yrtlmesinin ve deerlendirilmesinin tam bir dokmantasyonunu iermelidir. Raporun tamam1n1n doru ve belgelendirilebilir olduu incelemenin izleyicisi (monitr) taraf1ndan imzalanarak onaylanmal1d1r. Sorumlu ara_t1r1c1lar raporun kendileri ile ilgili blmlerini imzalamal1d1rlar. Sorumlu ara_t1r1c1lar1n adlar1 ve kurumlar1, inceleme yeri ve yap1ld11 sre belirtilmelidir. 0ncelemede kullan1lan mstahzarlar1n adlar1 ve seri numaralar1 ve incelenen mstahzar1n bile_imi verilmelidir. Ayr1ca, ba_vuran, incelenen rnn; ruhsatland1r1lmas1 iin sunulan mstahzar ile ayn1 olduunu teyid eden imzal1 bir beyan vermelidir. Btn bulgular, a1k bir _ekilde sunulmal1d1r. Ham verilerden kullan1lan karakteristiklerin (rnein EAA n1n), hesaplama yntemi belirtilmelidir. Sunulmayan verilerin neden sunulmad11 belirtilmelidir. Eer veriler farmakokinetik model kullan1larak hesaplanm1_ ise, model ve hesaplama ynteminin geerlilii gsterilmelidir. Bireysel plazma konsantrasyonu/zaman erileri, lineer/lineer skala zerinde de izilmelidir. Btn bireysel veriler ve bulgular da (ileride incelemeden ayr1lan gnlller iin olanlar dahil) verilmelidir. 0ncelemeden ayr1lan ve 1kar1lan gnlller bildirilmelidir ve bunun sebebi a1klanmal1d1r. Temsil edecek say1da kromatogramlar1n rapora eklenmesi gerekir. Analitik validasyon yap1lmal1 ve rapora eklenmelidir. Yeni Etkin Maddeleri 0eren Mstahzarlar 0in Yap1lan Ba_vurular MADDE 13 - Sistemik etkisi istenen yeni kimyasal etkin maddeler durumunda, farmakokinetik karakterizasyon, maddenin biyoyarlaran1m1n1 intravenz verili_ ile kar_1la_t1rmal1 olarak tayinini iermelidir. n-ila durumunda, intravenz referans solsyon tercihen molekln teraptik k1sm1n1n solsyonu olmal1d1r. Yeni aktif maddenin pazarlanacak _eklinin dozaj tavsiyeleri, klinik deneylerde kullan1lan, zellikle doz-bulma incelemelerinde kullan1lan farmastik _ekillere kar_1 yap1lan kar_1la_t1rmal1 biyoyararlan1m incelemesi ile valide edilmelidir (bunun olmay1_1n1n gerekesinin tatmin edici in-vitro verilerle gsterilebilmesi durumu hari). Onaylanm1_ Etkin Maddeleri 0eren Yeni Mstahzarlar iin Yap1lan Ba_vurular MADDE 14 - Eer yeni mstahzar1n, daha nce onaylanm1_ bir mstahzara farmastik e_deer olarak ruhsatland1r1lmas1 isteniyorsa, bu mstahzar ile biyoe_deerlii gsterilmeli veya biyoe_deerliin geerlii kan1tlanmal1d1r. Biyoe_deersizlik teraptik bak1mdan nem arzedebilecekse, biyoyararlan1m incelemeleri yap1lmal1d1r. Biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemelerinin gerekliliinin ve nceliinin tespitinde 15 inci maddede belirtilen kriterlere gre deerlendirme yap1l1r. Biyoyararlan1m ve Biyoe_deerlik 0ncelemelerinin Gerekliliinin ve nceliinin Saptanmas1 MADDE 15 - Yeni etkin madde (ler) ieren mstahzar iin ruhsat ba_vurusunda, intravenz verilenler ve 16 nc1 maddenin (f) f1kras1na uyanlar hari, biyoyararlan1m ve duruma gre biyoe_deerlik incelemeleri istenir. 14 nc maddede belirtilen, onaylanm1_ etkin maddeleri ieren mstahzar ba_vurular1 ile ilgili olarak biyoyararlan1m ve/veya biyoe_deerlik incelemelerinin gerekliliinin ve nceliinin tespitinde 15 inci maddede belirtilen kriterlere gre deerlendirme yap1l1r: a) Mstahzarlar1n farmastik _ekli ve verili_ yolu: Biyoyararlan1m incelemelerinin gereklilii s1ralamas1nda oral yoldan verilen mstahzarlara ncelik verilmelidir. Bunu s1ras1yla sistemik etki iin rektal yoldan verilen mstahzarlar, transdermal uygulanan mstahzarlar, parenteral yoldan verilen mstahzarlar ve lokal uygulanan mstahzarlar (trakeobron_iyal sisteme inhalasyonla verilen antiastmatik ilalar dahil) izlemelidir. Farmastik _ekil a1s1ndan oral verilmeye zg farmastik _ekiller ba_ta yer al1r ve uzat1lm1_-salan _ekillerin, hemen-salan _ekillere, enterik veya film kaplamal1 _ekillerin kaplamas1z olanlara gre ncelii daha fazlad1r. Oral sspansiyonlar ve oral solsyonlar ise ncelik s1ras1nda en geridedir. b) Etkin maddenin teraptik indeksinin geni_lii: Teraptik indeksi dar olanlara ncelik verilir. c) Doz-cevap erisinin diklii: Bundan nceki parametre ile genellikle ili_kili olan bir parametredir. Doz-cevap erisi dik olanlara ncelik verilir. d) Etkin maddenin farmakokinetik zellikleri: 0lac1n teraptik doz aral11 iinde non-lineer (doza ba1ml1) kinetik gstermesi, presistemik eliminasyonun % 70 den fazla olmas1, absorpsiyonun % 70 den az olmas1, elveri_siz fizikokimyasal zelliklerinin bulunmas1 (znrlnn % 0.1 den az olmas1, metastabil modifikasyonlar ve instabilite gibi), absorpsiyonun veya eliminasyon h1z1n1n bireyler aras1nda fazla dei_kenlik gstermesi (metabolize edici enzimlerin genetik polimorfizmi) gibi durumlar, ilac1n biyoyararlan1m1n1n inceleme gereklilii a1s1ndan nceliini artt1r1r. e) 0lac1n ba_l1ca indikasyonunda hayati nem derecesi: Konjestif kalp yetmezlii, aritmiler ve dier acil kardiyovaskler durumlar, bron_iyal astma, a1r infeksiyonlar, myastenia gravis ve benzeri paralitik sendromlar, neoplasti hastal1klar gibi lmcl olan ve/veya stabil olmayan durumlarda tedavi ve/veya profilaksi amac1yla kullan1lmas1 ngrlen mstahzarlar1n biyoyararlan1m incelenme gereklilii yksektir. f) Mstahzarlar1n aktif maddesinin ait olduu farmakolojik ila grubu: Yukar1da belirtilen kriterlerden birine veya daha fazlas1na uygunluk gstermeleri sebebiyle a_a1daki farmakolojik gruplara giren ilalar1n ncelik s1ras1 dier gruplara gre yksektir. - antiaritmikler - antidiyabetikler - antiepileptikler - antikoaglanlar - antimikrobiyal ilalar (antimikotikler dahil) - bronkodilatrler (metilksantinler dahil) - kalsiyum antagonistleri - kalp glikozitleri - sitostatikler - hormonlar - organik nitratlar - dier vazodilatrler g) Biyoyararlan1m sorunu olu_turduu genellikle kabul edilen ilalar: Bu ilalar1n listesi, bu konudaki yay1nlar ve dier veriler dikkate al1narak, Bakanl1ka tespit ve ilan edilir. Biyoe_deerlik 0ncelemelerinin Genellikle Gerekmedii Durumlar MADDE 16- A_a1daki durumlarda ruhsat ba_vurular1nda biyoe_deerlik incelemelerinin istenmesi normal olarak gerekli deildir: a) Mstahzar1n a_a1da say1lan _artlar1n geerli olmas1 kayd1yla sadece etkin maddenin yitilii (strength) bak1m1ndan fark gstermesi, - farmakokinetiin lineer olmas1, - nitel kompozisyonun ayn1 olmas1, - etkin madde ile yard1mc1 maddeler aras1ndaki oran1n ayn1 olmas1 veya (kk yitilik durumunda) yard1mc1 maddeler aras1ndaki oran1n ayn1 olmas1, - iki mstahzar1n da ayn1 retici taraf1ndan ayn1 yerde retilmesi, - orijinal mstahzar ile biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemesinin yap1lm1_ olmas1, - ayn1 test ko_ullar1nda in-vitro znme h1z1n1n ayn1 olmas1. b) Mstahzar1n kk dei_iklikle yeniden formle edilmesi veya retim metodunda, ayn1 retici taraf1ndan, biyoyararlan1m bak1m1ndan anlam ifade etmeyecei inand1r1c1 _ekilde ileri srlebilecek bir biimde kk dei_iklik yap1lm1_ olmas1. Yeniden formlasyona veya dei_iklii temel te_kil eden mstahzar1n bir biyoyararlan1m1n1n incelenmi_ olmas1 ve in-vitro znme h1zlar1n ayn1 test _artlar1nda e_deer olmas1, c) Mstahzar1n solsyon halinde parenteral olarak verilmeye zg olas1 ve ayn1 etkin maddeyi (maddeleri) ve yard1mc1 maddeleri halen onaylanm1_ bir mstahzar1nkine e_it konsantrasyonlarda iermesi, d) Mstahzar1n etkin maddeyi halen onaylanm1_ mstahzar ile ayn1 konsantrasyon ve ayn1 farmastik _ekilde ieren, fakat aktif maddenin mideden gei_ini veya absorpsiyonunu belirgin derecede etkilemesi mmkn olan yard1mc1 maddeler iermeyen, solsyon halindeki s1v1 _ekilde (eliksir, _urup ve benzeri gibi) oral yolla al1n1r olmas1, e) 0n-vivo ve in-vitro znme h1z1 aras1nda kabul edilebilir bir korelasyonun gsterilmi_ olmas1 ve yeni mstahzar1n in-vitro znme h1z1n1n, daha nce onaylan1_ mstahzar1nki ile, korelasyonu saptamak iin kullan1lan ayn1 test _artlar1 alt1nda e_deer olmas1, f) Mstahzar1n, sistemik absorpsiyon olmaks1z1n, etki yapmas1 istenilen lokal kullan1l1_a zg olmas1 (oral, nazal, okler, dermal, rektal, vajinal ve dier lokal uygulamalar iin kullan1lan mstahzarlar gibi. Bu durumda istenmeyen derecede k1smi absorpsiyon olas1l11 varsa gvenilirlik incelemeleri istenebilir). g) Mstahzar1n inhalasyon iin gaz olmas1. Uygulama ile 0lgili Dzenleme MADDE 17 - Yukar1daki esaslar dahilinde; ruhsatland1rma iin ba_vuracak veya ba_vurmu_ olan mstahzarlar ile ruhsatland1r1lm1_ olanlardan hangilerinin ve hangi tarihten itibaren biyoyararlan1m inceleme gerekliliine tabi olaca1 Bakanl1ka belirlenir. Biyoyararlan1m ve Biyoe_deerlik 0ncelemelerinin Yap1laca1 Yerler, Belgelendirme ve Denetimi MADDE 18 - Biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemeleri:gnlller zerinde, onlara invazif giri_imlerin yap1labilecei ve kimyasal analizlere elveri_li yeterince donat1lm1_ laboratuarlar1 ve nitelikli teknik personel bulunan t1p merkezlerinde uygun bir uzman1n sorumluluu ve koordinatrl alt1nda ve 0la Ara_t1rmalar1 Hakk1nda Ynetmelik hkmlerine uyularak yap1l1r, Bakanl1ka uygun grlen durum ve _artlarda gerekesi uygun grld takdirde, al1nan numunelerin analizi, kurulu_un d1_1nda uygun bir laboratuarda yapt1r1labilir. 0ncelemelerin, yap1laca1 merkez ve laboratuarlarda gnlllerle, uygulamalarla ve lmlerle ilgili kay1tlar tutulur, bilgisayar ve dier enstrmanlar1n lmlerle ilgili verilen, en az be_ y1l sre ile saklan1r. Sal1k Bakanl11 bu yerleri en az iki uzman1n kat1l1m1 ile teknik donat1m, al1_ma ko_ullar1 ve kay1tlar bak1m1ndan denetler. Uygun grlmek _art1 ile Trkiye de retilen bir mstahzar1n biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemeleri yurtd1_1nda, yap1ld11 lkenin yetkili sal1k makamlar1ndan onay alm1_ uygun bir yerde yapt1r1labilir veya yurt d1_1nda byle bir yerde yap1lm1_ incelemeler gerekesi Bakanl1ka kabul edilmek _art1 ile geerli say1labilir. Uyulacak Dier Mevzuat ve Sorumluluklar MADDE 19 - 0nsanlar zerinde yap1lacak biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik incelemelerinde 0la Ara_t1rmalar1 Hakk1nda Ynetmelie T1bbi Deontoloji tzne ve Helsinki Deklarasyonu ve ekleri kararlara uyulur. 0la Ara_t1rmalar1 Hakk1nda Ynetmelie gre etik kurul ve kurullar1n onay1 ve gnlllerin r1zas1 al1n1r. 0ncelemelerin her trl hukuki ve mali sorumluluu incelemeyi yapan ve destekleyen ki_i, kurum ve kurulu_lara aittir. Bu incelemelerden doan cezai ve hukuki sorumluluklar genel hkmlere tabidir. zerinde inceleme yap1lan ki_inin r1zas1, bu yzden urad11 zararlar1n tazminini isteme hakk1n1 ortadan kald1rmaz. K1lavuz MADDE 20- Gnlllerin seim, nitelikleri ve inceleme sresince davran1_lar1 (Ek 1), referans ve incelenecek mstahzar rnekleri, biyolojik s1v1 rneklerinin al1m1 (Ek 2), analitik yntemlerin validasyonu (Ek 3), istatistiksel yntemler (Ek 4) ve rapor format1 (Ek 5) ve dier hususlar1 a1klayan ekteki k1lavuzlara ilave olarak gerektiinde Bakanl1ka ek dzenlemeler getirebilir Yrrlk MADDE 21- Bu Ynetmelik yay1m tarihinden alt1 ay sonra yrrle girer. Yrtme MADDE 22- Bu Ynetmelik hkmlerini Sal1k Bakanl11 yrtr. EK 1 KILAVUZ GNLL SE0M0 1. Biyoyararlan1m al1_malar1 ya_lar1 18 - 55 olan, ideal vcut a1rl11ndan % 10 dan fazla sapma gstermeyen sal1kl1 gnlllerde yap1lmal1d1r. Mmkn olduunca reme toksikolojisi de gz nnde tutularak, gnlllerin her iki seksten olmas1na zen gsterilmelidir. Birey-ii ve bireyler-aras1 varyasyonu en aza indirmek iin gnlller, mmkn olduunca ve kabul edilebilir dzeylerde standardize edilmelidir. Gnlllerin genel medikal ve ilala ilgili hikayeleri al1nmal1, gemi_inde ilala ilgili herhangi bir a_1r1 duyarl1l1k reaksiyonu bulunanlar ara_t1rmaya dahil edilmemelidir. < > H J \ @ N P b z|02npTVTV`h****..//p0r000F2d2f2x2|6666 =T=V=h=PLtLvLLUUYZZ,Z[[[[ gggglDmFmh}{h}{h}{5h}{h35h3h36h3h3h35U< > H J > @ N P xz*,jPP`gd}{gd3$a$gd3|P*^`^'f*h***4,../l00|1D2F2d2f2L4z6|6668=`gd}{gd3= =T=V=AFE>HNLPLtLvLPUWYYZZ[[[[^Vag gggj`gd}{gd3jllDmFmoqqqqjsxuzuu.{{{2|}z}ބl(Nrgd3`gd}{FmZmqqqq~uuuu2{4{p{{{0|"}$}Ё,j*,PRtvЇԇև*,^b|RTDFvxDFޗbdth_h35h}{h3h}{h35[r҇(\~ PBr@ڗ ^`gd}{gd3`gd}{^ prXZjlfhz|  `gd_gd34D prZjl~hz| 2ڲtJL>HJZ\`bhrt*,RTrt"$6802JTUh_h_h35h3^ڲܲt DDF<>`gd_gd3Gnlller genel fizik muayeneden geirilerek, hematolojik (hemoglobin, hematokrit diferansiyel beyaz kan hcresi say1m1, trombosit say1m1) ynden incelenmelidir. Ayr1ca karacier fonksiyon testi ile bbrek fonksiyon testi iin gerekli tm parametreler de incelenmelidir. Gnlllerin genel sal1k kontrol, ileri teknolojik geli_meleri yak1ndan izleyen tam te_ekkll bir sal1k kurulu_unda, deneyden en erken 14 gn iinde yapt1r1lmal1d1r. Tm bulgular rapora eklenmelidir. 2. 0lalar1n uygulama zaman1 her zaman ayn1 olmal1 ve kronofarmakokinetik zelliklere dikkat edilmelidir. Daha uygun ve geerli bilimsel nedenler olmad1ka, test ve referans rn, gnlllere a karma (gnlller en az1ndan, ilalar1n uygulanaca1 gnn ak_am1, yakla_1k 10-12 saat a kalmal1) veya kendilerine uygulamadan belli bir sre nce standart bir yemek verilmelidir. Yemek zellikle enerji younluu a1s1ndan (cal/kg) standardize edilmelidir. Uygulamadan sonra da yemek zaman1 ve yemein ierii standardize edilmelidir. 3. S1v1 (souk veya s1cak) al1n1m1, gastrik gei_i nemli derecede etkileyebileceinden, kesin olarak standardize ve spesifiye edilmelidir. 4. Gnlller, al1_madan uygun bir sre nce (en az 4 hafta) ve al1_ma s1ras1nda ba_ka ila (lar) kullanmamal1d1r. 5. 0la klerensindeki genetik polimorfizm olgular1nda, gnlller seilirken, bunu dikkate almak gerekir. 6. Gnlllerin, sigara imeyenler aras1ndan seilmesine zen gsterilmeli ve eer sigara ienler kullan1lm1_sa bildirilmelidir. 7. Gnlller vejeteryan olmamal1d1r. nk vejeteryanlarda kal1n barsak pasaj1 h1zl1 olduundan, zellikle kontroll-sal1m salayan preparatlan1n1n incelenmesini olumsuz ynde etkilemektedir. 8. Baz1 olgularla (rn. yksek klerensli ilalarla al1_malarda) postr veya fiziksel aktivite de standardize edilmelidir. EK 2 KILAVUZ REFERANS VE 0NCELENECEK MSTAHZAR RNEKLER0 1. Referans ve incelenecek mstahzar rnekleri seilirken, rneklerin; mmkn olduu kadar yeni ve ayn1 retim tarihine sahip olmalar1na dikkat edilmelidir. 2. Ruhsatland1r1lmadan nce ara_t1rma safhas1ndaki mstahzarlarla yap1lan biyoyararlan1m ve biyoe_deerlik deerlendirmelerinin, ruhsatland1rmay1 izleyen ilk ay ierisinde, retim boyutundaki rneklerle de tekrarlanmas1 istenebilir. 3. Referans rnein, nereden ve hangi tarihte al1nd11, i_lem noter huzurunda yap1lmak suretiyle noter tutana1 ile belgelendirilmelidir. Bu belgede referans rneinin retim tarihi, son kullanma tarihi ve seri numaras1 belirtilmelidir. B0YOLOJ0K SIVI RNEKLER0N0N ALIMI rnek al1m1yla ilgili a_a1da belirtilen hususlara dikkat edilmelidir. 1. rnek tipi; rnek olarak klasik bir _ekilde plazma sz konusu olabildii gibi, serum, total kan, idrar ve dier biyolojik s1v1lar da sz konusu olabilir. rnek al1m trn seimi, n sonularla belirlenir. Her durumda, lmlerin kesinliini garanti edebilmek iin, rnek al1m tplerinin tipi, varsa antikoaglan tipi, v.b. zellikler ve son olarak da varsa souk zincir uygulamas1 (-20C, -80oC) ncelikle belirtilmelidir. Analize zg depolama ko_ullar1n1n sonular1 bozmas1n1 engellemek iin s1fir1nc1 saatte al1nan kan1n bir blmne, analiz edilecek etkin maddenin ekilmi_ rnekleri de haz1rlanarak ayn1 ko_ullarda saklanmal1d1r. Saklama ko_ullar1n1 bozacak olaylar1n (rnein elektrik ak1m1 kesilmesi gibi) nlenmesine dikkat edilmelidir. 2. rnek al1m sreleri, eri alt1 alan, maksimum konsantrasyon sresi ve eliminasyon yar1lama mr gibi temel parametrelere gre optimize edilmelidir. Eri alt1 alan1n hesaplanmas1nda ekstrapolasyon sonucu hesaplanan yzey, toplam yzeyin %20 sini a_mamal1d1r. EK 3 KILAVUZ VAL0DASYON Biyoe_deerlik verilerinin gvenirlii iin iyi valide edilmi_, spesifik, doru ve kesin sonu verecek yntemler gereklidir. Analitik yntemlerin validasyonu, biyoe_deerlik al1_malar1n1n kritik bir paras1d1r. A_a1da validasyon parametreleri geni_ bir _ekilde karakterize edilmelidir. 1. Saklanan rneklerin stabilitesi 2. Kestirim aral11 3. Dorusall11 4. Doruluu (Accuracy) 5. Kesinlii (Precision) 6. Duyarl1k limiti (Sensitivity limit) 7. Spesifiklii (Specificty) Miktar tayini dei_kenlerini azaltmak iin, btn rneklerin (test ve referans) ayn1 gnde analizi nerilir. Farkl1 gnlerde yap1lan deneyler miktar tayinini karma_1k hale getirebilir. Miktar tayininin yap1laca1 her gn iin, standart eri haz1rlanmal1d1r. Her miktar tayininde de kalite kontrol rnekleri ile standardizasyon yap1lmal1d1r. Kalite kontrol rnekleri, bilinen konsantrasyonlarda ila ieren biyolojik s1v1larla haz1rlanm1_ rneklerdir. rnekler, d_k, orta ve yksek dzeylerde haz1rlan1r. Standart zelti ile kalite kontrol rneklerinin yol aaca1 kar1_1kl11 nlemek iin, kontrol rneklerini, kalibrasyon iin kullan1lan konsantrasyonlardan farkl1 haz1rlanmas1 nerilir. 0stenen Kalite Kontrol rneklerinin Konsantrasyonlar1: - D_k kalite kontrol rnei: Duyarl1k limitinin 2 ile 3 kat1 - Orta kalite kontrol rnei: En yksek standart1n % 25-50 si - Yksek kalite kontrol rnei: En yksek standart1n yakla_1k % 80 i Her 8-10 klinik rnein tayininden sonra, bir kalite kontrol rneinin tayini yap1lmal1d1r. kalite kontrol rneinden herbiri ile miktar tayini yap1ld11 gn, birka kez kontrol tekrarlanmal1d1r. Bylece analitik sistemin gn ii doruluk ve kesinlii saptan1r. Analitik Validasyon Parametreleri: Saklanan rneklerin Stabilitesi : Klinik ve analitik fazlar aras1nda kalan sredeki saklama ko_ullar1nda (genellikle  20oC) biyolojik s1v1lardaki ilac1n stabilitesi tayin edilmelidir. Stabilite iin yntem geli_tirilmesinde, bilinen miktarlarda ila ieren biyolojik s1v1lar kullan1labilir. Gerek saklama dneminden az olmayan bir srede saklanan gvenilir klinik rneklerin, periyodik tayinleri ile stabilitenin validasyonu salanabilir. rneklerin dondurulmas1 ve eritilmesi durumlar1da stabilite dnemi iinde tutulmal1d1r. Kestirim Aral11 ve Dorusall1k : Standart zeltiler, deneydeki en yksek ve en d_k konsantrasyondaki rnekleri iermelidir. Bu aral1k boyunca 6 noktadan az kalibratr bulunmamal1d1r. A1rl1kl1 ve a1rl1ks1z en kk kareler yntemi esas al1narak, yap1lan regresyon analizi ile standart erinin doru denklemi bulunmal1d1r. Standart doru, erisel ise, sl bir e_itlik esas al1nabilir veya veriler d_k veya yksek standart dorulara ayr1labilir. S1n1rl1 aral11n herbiri iin yakla_1k kontrol rneinin hesaplanm1_ konsantrasyonlar1 cetvel haline getirilmelidir. Doruluk (Accuracy) ve Kesinlik (Precision) : Doruluk ba1l ve mutlak verimle ili_kilidir. Yksek duyarl1l1kta bir tayin, d_k duyarl1l1k limiti ve kesinlik ile geli_tirilebilir. Ba1l verim valide edilmelidir. Her lm gn iin alt1 veya daha fazla kalibratrn ve kalite kontrol rneinin hesaplanm1_ konsantrasyonlar1 cetvel haline getirilmelidir. Duyarl1l1k limiti (Sensitivity Limit) : Kabul edilebilir varyasyon katsay1s1na sahip olan en d_k kalibratr duyarl1l1k limiti olarak kabul edilir. Bu yakla_1m btn miktar tayinleri iin, radioimmunoassay de dahil olmak zere kullan1l1r. Spesifiklik : Spesifiklik, endojen bile_ikler, ila metabolitleri veya yan ilalar bulunduu durumlarda nem kazan1r. Spesifikliin radioimmunoassay ile belgelendirilmesi, zellikle bir ilac1n metabolizmas1 yeterince tan1mlanamam1_sa, zor olabilir. EK 4 KILAVUZ B0YOYARARLANIM VE B0YOE^DEERL00N SAPTANMASINDA 0STAT0ST0KSEL YAKLA^IMLAR Bu blmde biyoyararl1l1k kestirimlerinde ve biyoe_deerliin deerlendirilmesinde kullan1lacak olan istatistiksel kavramlar zerinde durulmu_tur. Biyoe_deerlik testlerinde; bir test formlasyonunun referans formlasyona e_deer olmas1 iin A<<B olmal1d1r.  = Ba1l biyoyararlan1m ls A ve B = Kabul edilen biyoyararlan1m s1n1rlar1 Pekok ila iin genel dola_1mdaki ila konsantrasyonu, etki ve yan etkiler aras1ndaki ili_ki bilinmemesine ramen genellikle kullan1lan kural; test formlasyonunun, referans formlasyonun % 80-125 si kadar yararl1 olmas1d1r. Yani;  = 100 (EAA test/EAA ref) A= % 80 B= % 125  = % 80-125 s1n1rlar1 iinde olduunda test formlasyonunun, referans formlasyona e_deer olduu kabul edilir. Bazen biyoe_deerlik;  ortalama biyoyararlan1mlar aras1ndaki fark referans1n ortalamas1n1n % 20 sinden fazla olmamal1d1r _eklinde ifade edilir. Bu durumda; A=% 20 B=% 20  = % 100 (EAA test-EAA ref)/EAA ref _eklinde gsterilir. Biyoyararlan1m al1_malar1nda dei_kenlik yaratabilecek pek ok sebep vard1r. 0statistik: - Dei_kenliin kayna1n1 saptar ve ay1klar, - nemlerine gre dei_kenlik kaynaklar1n1 ler ve test eder, - Dei_kenlik durumunda kestirim yap1p karar verebilmek iin belirsizliin lmn salar, - Dei_kenlii en etkili biimde kontrol edebilmek amac1yla deneysel tasar1m yap1lmas1n1 salar. Dei_kenlerin en byk sebeplerinden biri gnlller aras1 farkl1l1klard1r. Eer bir al1_mada her gnll uygun bir tasar1m ve analiz ile kullan1l1rsa bu farkl1l1k dier dei_kenlik kaynaklar1ndan ayr1labilir. Biyoe_deerlik kar_1la_t1rmalar1nda en etkili yntem apraz (crossover) tasar1md1r. Pek ok istatistiksel yntem rastgele dei_kenlerin normal da1l1m gsterdiinin farz edilmesi esas1na dayan1r. Verilerin arp1kl11 (skewness) veya a_1r1 deerlerin bulunmas1 genellikle problem yarat1r. EAA ve Cmaks gibi pek ok veri seti iin gnll etkisi, verileri arp1t1r. Bir veya iki gnllnn kan konsantrasyonu son derece yksek veya d_k olabilir. Bu vcut tipinden, byklnden veya polimorfik metabolizmadan kaynaklanabilir. Pek ok durumda veriyi iki da1l1m1n kar1_1m1 _eklinde vermek en iyisidir (E_it olmayan ortalamalar ve arp1k (skewed) da1l1m1). Eer veri ortalama veya gven aral11 ile veriliyorsa, verilerin arp1kl11 istatistii etkiler. I.Ba1l Biyoyararlan1m Kestirimlerinde Ortalama Deerlerin Hesaplanmas1 Ortalama deerlerin kestiriminde genellikle aritmetik ortalama () ve ortanca (medyan) deerleri kullan1l1r. Simetrik bir da1l1mda bu deerler e_ittir. Eer verilerde arp1kl1k varsa veya a_1r1 deerler szkonusu ise aritmetik ortalama ve ortanca deerleri farkl1d1r. Aritmetik ortalama a_1r1 deerlerden etkilendii iin da1l1mda a_1r1 deerler varsa aritmetik ortalama yerine ortanca tercih edilmelidir. nk ortanca a_1r1 ulardan etkilenmez. rnein; elimizde N say1da EAA deeri varsa,  = Xort.= EAA/N olarak ifade edilir. Ortancay1 (medyan) deerini bulmak iin veriler bykten ke yada kkten bye doru s1ralan1r. Ortancan1n ka1nc1 s1radaki deer olduunu (N+ 1)/2 formlnden elde edilen say1 gsterir. Gnll say1s1 (N) tek ise; (N+1)/2 deeri tam say1 olur ve o s1raya denk gelen gnllnn deeri, ortanca deer olur. Gnll say1s1 (N) ift ise (N+ 1)/2 deeri buuklu olur. Bu durumda ortadaki iki gnllnn deeri toplan1p ikiye blnerek ortanca deer bulunur. Ortanca deerinden kk olan deerler kadar byk olan deerler de vard1r. II. Dei_kenliin Kestirimi Aritmetik ortalama da1l1m1n ortalamas1n1 gsteren ve da1l1m1 temsil eden bir ldr. Ancak da1l1m1n yayg1nl11 ve dei_kenlii hakk1nda bilgi veremez. Da1l1m1n yayg1nl11n1, dei_kenliini gsteren ltlerden en nemlisi standart sapmad1r. Standart sapman1n karesi (S) varyans olarak adland1r1l1r. SD S= = "([X-X ort) 2/(N-1)] formlnden hesaplan1r. III. Biyoe_deerlik 0in Karar Verme Kurallar1 Klasik t-tabanl1 gven aral11 (%90 gven aral11) yntemi: Student-t da1l1m1 esas1na dayan1r. Ortalaman1n % 90 gven aral11 Xort + -0.05S/N Formlnden hesaplan1r. Xort:Numunenin aritmetik ortalamas1 tO.05: N-1 serbestlik derecesinde, a yan1lma dzeyinde tablosundaki deer S: Standart sapma N: Veri say1s1 Ortalama deer % 90 gven seviyesinde bu aral1k iindedir. Biyoe_deerlik al1_malar1nda; referans formlasyonun biyoyararlan1m1 BR ve test formlasyonun biyoyararlan1m1 BT ise (BR-BT) fark1n1n kabul edilebilir s1n1rlar iinde kk olduu gsterilmelidir. Yani % 95 gvenle, test formlasyonu referans formlasyonun % 80-125 i kadar yararl1 olmal1d1r. Ba1l biyoyararlan1m iin % a(1-a) gven aral11 (C1 ve C) hesaplan1r ve biyoe_deerlik iin kabul edilen aral1k ile kar_1la_t1r1l1r. Eer gven aral1klar1 tamamen kabul edilebilir s1n1rlar iinde ise biyoe_deer olduu sylenir. Yani; A< CI < C < B ise test formlasyonu, referans formlasyonu biyoe_deerdir denir. Son noktalarda % 95 koruma seviyesini (protection level) tutturmak iin % 90 gven aral11 kullan1l1r. IV. ift-Tek Ynl (Two-One Sided) Test Yntemi Test ve referans formlasyonlar1n1n ortalamalar1 aras1nda fark olduu kabul edilip, ortalamalar aras1ndaki farkl1l11 belirli bir gvenlikte hesaplamaya yarayan bir yntemdir. % 90 gven aral11 yakla_1m1na gre her iki formlasyonun EAA ve Cmaks deerlerinin kesinlikle ayn1 olmad11 kabul edilir. Genel olarak ve yasal rneklere gre, ortalamalar aras1nda % 20 veya daha az bir fark olmas1 klinik a1dan nemsiz kabul edilir. Buna gre bu istatistiksel tezin varsay1m1; test ve referans ortalamalar aras1ndaki fark, referans formlasyonun % 20 sinden fazla deildir _eklinde ifade edilir. 0ki ortalama fark1n1n gven aral1klar1 _yle hesaplan1r. X ortT-XortRtO.95()S"2/N XortT: Test formlasyonunun ortalamas1 XortR: Referans formlasyonun ortalamas1 :Serbestlik derecesi (hata ortalamas1n1n karesi ile ili_kilidir) t 0:95 :  serbestlik derecesinde =0.05 yan1lma dzeyinde student t tablosundaki deer s: apraz tasar1m varyans analizinden hesaplanan hata ortalamas1n1n karesinin kare kk N:apraz tasar1mda kullan1lan gnll say1s1 S 2/N: Kestirimin standart hatas1 ift-tek ynl test yntemi, normal tek ynl bir t testi iftinden olu_ur. Her bir tek ynl testin gven seviyesi  =0.05 tir. ift tek ynl test yntemi i_lem olarak normal 1-2 () (veya % 90) gven aral11na e_deerdir. rnek: Tek dozluk apraz tasar1mla iki formlasyon 24 gnllye veriliyor. Varyans analizi ile a_a1daki veriler elde ediliyor. ift-tek ynl test yntemi ile test ve referans formlasyonlar1n1n Cmaks ortalamalar1 fark1n % 90 gven aral1klar1n1 hesaplay1n1z. XortT: 24,7 ng/ml XortR: 23,7 ng/ml : 22 t 095 (22): 1.7171 (Student t tablosundaki deer) S: 5.693 N: 24 S "2/N:t643 zm: 24,7-23,7+1.17171 (1.643) ng!ml 1+2.82 ng/ml -1.82 ng/mL;3.82 ng/ml Yani; .5 90 gven aral11; referans formlasyonun ortalamas1n1n -1.82 ng/mL nin alt1nda ve 3.82 ng/mL stn e o mal1d1r. Gven aral1klar1 yzdeye evrilirse, Alt gven aral11: (23.7-1.82) *100/ 23.7=% 92.3 st gven aral11: (23.7+3.82) *100/23.7 = % 116 Cmaks ortalamalar1 aras1ndaki fark1n % 90 gven aral11, referans formlasyonun % 80-125 s1n1rlar1 iindedir. Bu durumda her iki formlasyon tepe deri_imlerine gre biyoe_deer olarak kabul edilir. V. Andersen-Hauck Hipotez Testi Bu testin varsay1m1na gre; Ho: <Aveya  >B Ha: A< <B olarak kabul edilir. Genel olarak Ha n1n doru olduu gsterilmek istenir. Eer Ho seilen yan1lma dzeyinde (= 0.05) red edilirse dier hipotez (Ha) yani biyoe_deerlik olduu kabul edilir. Bu testin da1l1m1 1kar1l1r ve da1l1ma yakla_1mlar hesaplan1r. Bu testte karar _yle verilir: Ho 1n olas1l11 hesaplan1r, eer bu olas1l1k (1-0.05) en kk ise Ho red edilir ve biyoe_deer oldugu sylenir. Eger olas1l1k (1 -0.05) den bykse Ho kabul edilir yani biyoe_deger olmad11 sylenir. VI. Logaritmik Dn_trme ve Sapan Deerler EAA ve Cmaks deerlerinin normal da1ld11 kabul edilerek dn_trlmemi_ verilere varyans analizi (ANOVA) uygulan1r. Alternatif olarak EAA ve Cmaks deerlerinin log-normal da1l1m gsterdii kabul edilerek log- dn_trlm_ ve verilere de ANOVA uygulanabilir. Pratikte, dn_trlmemi_ verilerin istatistiksel analizinin ba_vuru dosyas1nda yer almas1 istenir. Eer EAA ve Cmaks deerleri % 90 gven aral11 kriterine uymuyorsa firma log-dn_trlm_ verileri deerlendirebilir. Eer dn_trlm_ venilerin normal da1l1m gsterdiine karar verilemiyorsa log-dn_trlm_ verilere gre hesaplanan gven aral1klar1 otoritelerce dikkate al1n1r. FDA ya gre dn_trlm_ veriler ikinci derecede nem ta_1r. Dn_trlm_ veriler iin bilimsel esaslar _yledir. a) Klerens ve da1lma hacmi, EAA ve konsantrasyonla ili_kili, bu parametreleri oaltan ve gnlllerden kaynaklanan etkilerdir. Log-dn_trme bu ili_kiyi oaltmaktan ok ilave ynndedir. ANOVA n1n uygulan1_1 ilk veriler ile daha tutarl1 hale gelir. b) Baz1 al1_malar iki veya daha fazla alt populasyon kapsayabilir. rnein h1zl1 ve yava_ asetilatrlerden kaynaklanan bimodal da1l1m olu_abilir. Bu durumda tek normal da1l1m verilen tan1mlamaz.. c) Klerens veya da1l1m hacminin etkisine bal1 olarak arp1k verilerden veya alt populasyona ait birka gnllnn verilerinden elde edilen biyoe_deerlik parametrelerinin da1l1m1 durumunda; Log-dn_trme da1l1m1nda olu_an uzun kuyruklar1 etkiler ve Log-normal da1l1m olu_ur. Normal veya Log-normal da1l1m kabul edilmeden nce verilerin log-dn_trme i_lemi yap1lmaks1z1n analizi gerekmektedir. Ayr1ca da1l1m1n normalite testi yap1lmal1d1r. Biyoe_deerlik al1_malar1nda az veri ile doru bir karar vermek ok zordur. Sapan deerler as1l veri dizisinden farkl1 olan kk ve byk deerlerdir. Sapan deerler grupta toplanabilir. - Gerek bir hata sonucu olu_an deerler, - arp1k bir populasyondan olu_an deerler, - Bimodal da1l1mdan olu_an deerler. Sapma deerlerin en s1k grlen nedeni kimyasal analiz yanl1_l11d1r. Eer veri dierlerinden farkl1 ise numune tekrar analiz edilmelidir. Analizlerin ok fazla tekrarlanmas1 da analitik bir problem olduunu ve miktar tayin ynteminin valide edilmediini gsterir. Doru deerlerin keyfi seimini nlemek iin firma tekrarlanan analizler iin kriterleri belirleyen standart al1_ma yntemini haz1rlamal1d1r. EAA ve Cmaks da sapan deerler grlebilir. Klinik raporlara gre ilac1n uygulan1_ hatalar1 rnein, gnllnn ila yutmamas1, yanl1_ say1da doz uygulanmas1 veya suppozituvarlar1n d1_ar1 at1lmas1ndan doan sapmalar elimine edilmelidir. Klinik problem ve analiz hatas1 d1_1nda olu_an sapmalar elimine edilemez. Bunlar Kompleks parametre da1l1m1n1 tan1mlarlar. EAA ve Cmaks da sapan deerler grlebilir. Klinik raporlara gre ilac1n uygulan1_ hatalar1 rnein, gnllnn ila yutmamas1, yanl1_ say1da doz uygulanmas1 veya suppozituvarlar1n d1_ar1 at1lmas1ndan doan sapmalar elimine edilmelidir. Klinik problem ve analiz hatas1 d1_1nda olu_an sapmalar elimine edilemez. Bunlar kompleks parametre da1l1m1n1 tan1mlarlar. VII. Non-Parametrik Gven Aral1klar1 Baz1 biyoyararlan1m verileri son derece arp1kt1r. Bu durumda non-parametrik aral1klan1n kullan1m1 nerilir. Bu tip veriler t-da1l1m1na uymaz. Non-parametrik aral1klar, bireysel oranlar1n gven aral1klar1n1n kar_1la_t1r1lmas1 amac1 ile de kullan1l1r. En ok kullan1lan nonparametrik aral1klar btn olas1 veri iftlerinin ortalamalar1n1n s1ralanmas1 ile hesaplan1r. Bu veri tak1m1ndaki her bir veri dier bir veri ile iftle_tirilir ve ortalama hesaplan1r. N(N + 1)/2 ortalamalar1 dizilir ve listenin sonundaki her deer aral11n son deeri olarak al1n1r. Non-parametrik aral1klar t-tabanl1 aral1ktan daha geni_tir. Bu non-parametrik yntemlerin yetersizliini gsterir. Bundan dolay1 non-parametrik aral1klar ancak aralar1nda ok fazla sapma gsteren verilere uygulanabilir. EK 5 KILAVUZ RAPOR FORMATI Bir in-vivo biyoe_deerlik incelemesinin ve onunla ili_kili in-vitro verilerin sunumu, ierikliklerinin rnek format1, Ba_l1k Sayfas1 al1_man1n Ba_l11 - al1_may1 yapt1ran kurulu_un ad1, - al1_man1n yap1ld11 laboratuar1n ad1 ve adresi - Sorumlu ara_t1r1c1 veya ara_t1r1c1lar1n ad ve soyadlar1 - Klinik ara_t1r1c1 veya ara_t1r1c1lar1n ad ve soyadlar1 - Analitik laboratuar1n ad1, - Klinik ara_t1rman1n, ba_lang1 ve biti_ tarihleri - Sorumlu ara_t1r1c1n1n imzas1 ve tarih - Klinik ara_t1r1c1n1n imzas1 ve tarih, 0indekilerin Listesi I-al1_man1n zeti - rn hakk1nda bilgi - Biyoe_deerlik al1_mas1n1n zeti - Biyoe_deerlik verilerinin zeti - Plazma - 0drar at1l1m - Ortalama plazma konsantrasyonu-zaman profili erisi - Ortalama kmlatif idrarla at1l1m erisi - Ortalama idrarla at1l1m h1zlar1n1n erisi II-Protokol ve Onaylar: - Protokol - Gnlllerin bilgilendirilmi_ olur (r1za) form rnei III-Klinik inceleme: - 0ncelemenin zeti - 0ncelemenin ayr1nt1lar1 - Gnlllerin demografik karakteristikleri - 0ncelemede gnlllerin gruplara yerle_tirilmesi - 0ncelemedeki s1ras1na gre dzenlenmi_, gnlllerin ortalama fiziksel karakteristikleri - Klinik etkinliklerinin (al1_malar1n) ayr1nt1lar1 - Protokolden sapmalar - Gnlllerin ya_amsal i_aretleri (vcut s1cakl11, nab1z say1s1, kan bas1nc1, solunum say1s1) - Yan tesirlerin raporu IV-Miktar Tayini Yntemi ve Validasyonu: - Miktar tayini ynteminin tan1m1 - Validasyon yntemi - Validasyon zeti - Standart rneklenin dorusall1k bulgular1 - Gn ii kesinlik ve doruluk hakk1ndaki bulgular - Gnler aras1 kesinlik ve doruluk hakk1ndaki bulgular - Yntemin tayin edilebilecei en d_k ve en yksek aral1k iin standart eri (lerin) _ekli - Standart ve kalite kontrol rneklerinin kromatogramlar1 - rnek hesaplama V-Farmakokinetik Parametreler ve Testler: - Tan1mlar ve hesaplamalar - 0statistiksel testler - Her rnekleme zaman1ndaki ila dzeyleri ve farmakokinetik parametreler - Ortalama plazma konsantrasyonu zaman profili erisi - Bireysel (her gnllye ili_kin) plazma konsantrasyonu-zaman profilleri erileri - Ortalama idrarla at1l1m h1zlar1n1n erisi - Bireysel idrarla at1l1m h1z erileri - 0la, ila/peryod, ila/ard1_1m1na gre dzenlenmi_, bireysel gnll verilerinin cetvelleri VI-0statistiksel Analizler: - 0statistiksel yakla_1mlar - 0statistiksel nemin zeti - 0statistiksel parametrelerin zeti -Varyans analizi, en kk kareler kestirimleri, en kk kareler ortalamalar1 VII- Ekler: - Rastgelleme listesi - rnek belirleme (identifikasyon) kodlar1 - Ham analitik veriler - Gnlllerin en az % 20 sinin kromatogramlar1 - T1bbi kay1tlar ve klinik raporlar - Klinik olanaklar1n a1klanmas1 - Analitik olanaklar1n a1klanmas1 - Ara_t1r1c1lar1n zgemi_leri VIII-0n-Vitro incelemeler: - znme h1z1 testi - znme h1z1ndaki kullan1lan miktar tayini yntemi - 0erik tek dzelii testi - Potens tayini IX-Seri Bykl ve Formasyonu: - Seri kayd1 - Nicel formlasyonu >HJZ\|~Z\fhrt`gd_gd3&NnXZ24.6vVHJT`gd_gd3TVfh& (     L N   ~          `gd`*gd_gd3TVfh  L N   IILLNNNNOOddddde f*f,fRf8ibidifiikkkk^l`lloFpnssDw|wxx({^{T||| h`*5h`*h35h`*h_h35h37 02JL$*,##V#X# ^`gd`*`gd`*gd3X#%%*&,&&&''''''((*((((())|)~)+--//z/gd3`gd`*z/|/1244444455j5l55566V7X777999;;;;`gd`*gd3;<<(<*<<<<<<<<<<<<=>=X=Z=== > >>>4?6???&Agd3&A(AhAjAAAAAAA`CbC"D$DEEFFIKK LLNNOOQQ`gd`*gd3QSSTTUZUUUWX[|^~^^^^b`bddddddee f f*fgd3`gd`**f,fRfTfffggxgzggg(h*hhhhh6i8idifiiiiijjNjgd`*gd3NjPjbjdjjjjjHkJkkkkkkk^l`lllllllDmFmmmdnfngd3fnnnnoooooFpHppppppp:qx@xxxxxgd3x&y(y~yyyyzzZz\zzzzz&{({^{`{{{{{0|2|R|T||||gd3||||gd3 1h. A!"#$%@@@ NormalCJ_HaJmHsHtHRAR Varsay1lan Paragraf Yaz1 TipiRiR  Normal Tablo4 l4a ,k, Liste Yok*ef '(5 34JKUV6n"#23&=>NOq '"(":";"J$&'(( ) )))))V+,////1U2V222344445666999:::<=o>>p??????@.@B@R@^@r@@@?A@AAAAABBB]CCC9DEFGH/JZJ[JyJzJvKwKKKMEOPPPP,S-S5S6STTTTUUUUNUOUTUUU]U^UmUnUzV WWXYY\[[[7\8\\\]]]]\^]^^^^^^^____``aaaaaacddeeeeeef f)g*gMgagqggggggjjjjkQkkkllllnqures^t_tdtetmtntttMuNuuuuuuuvvvvwwww(w)w7x8x?x@xGxHxxxxxxx yLyy z z{}}~~/0HIefσЃ<=΄τ,-<=xyFGwx$NJȊEFop efǎȎΎώ"#/078XYfg~"#TUMNnojk˒̒“Óėŗ;g&)*/089GHϣУ ;<vwΤϤ,-UVlm23^_/0\]!"9:ݨި*+WXĩũ"#]^pqЪѪRSӫԫ[\xy٬ڬ)*67MNyz­í -.MNijҮӮ),\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0\>0000x0x0x0x0x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x00x0x0x000x00x0x0x0x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x00x0x0x000x0x080x0x0x0x0x0x00x0x00x0x0x00x0x00x0x0x0x0x0x0x0000x000x000x0x0x0x0x0x000x0x00x0x0x0x0x00000x0x0P0x0x0x0x0x000x0x0x00x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0X0x0x0x0x0x0x00x0x000x0x0x0x0x0x0x0x0x0000x000x0000x000`0x0x0x0x0x0x00x0x00x0x0x0x0x00000x0x00x00x00000x0x0x0x0x0x0x000x0x000x0x00x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x0x000000000000000x0x0x0x0x0x0x00x0x00x0x000000x0x0x0x0x0x0x000x0x0x0x0x0x00x0x00x0x0x000x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x00000000000 00x0x0x0x0x00x00x0x000x0x00x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x00x0x00000x0x0x000x0x00000x00000x0x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x0x000x0x0x0x0x0x0x00000x0x00x0x0x0x0x0x00x0x00x0x00x0x0x00x0x0x0x0x00x0x0x00x0x0x0x0x00x00x0x0x0x00x0x00x0x00x0x0x0x0x0000x0x0x00x0x0x0x0x0x0000x0000x0000000000x0000x0x0x0x0x0x00x0x0x0x0x0x0x0000x0x0x0x0x0x0x000x0x0x0x0x0x0x0x0x000x000x000x000 000 0 0 000 00x0x0x0x0x0 00x0x00x0x00x0x00x000000x0x0x0x0x0x0000x0x0x0x0x0x0x000x000x000x000 0 0 FmT|\beP=jr>T X#z/;&AQ*fNjfnsx||]_`acdf|^4>avP^bpVfO[mw *1/>IW`j}$|~   3 <  + 1 6 h m rwx}  q|R`=KO]AI KU5:BJ(8F /: Y!^!e!i!!!F"T"""&#5#^#m#$$$$$$.%<%W%Z%[%`%W&Z&h&m&&&&&"'0'''' (6(?(r(|(~((((((())%)))7))))))),,----./>///0+0,0;0000000001111%2*22243333333333333334444444,56555556)626666667777778#8,888888888889999::::::;;;;;;;;;;<L<f<r<<<<<==;=J=U=^=_=d=k=x=z========>>?>M>r??????????????? @D@Q@z@@@@@ANAAAVB^B`BhBBBC CCCCCDDDD2E>ErEEEEEFFG=GKGGGGGGHfHkH IIpIvIxI~IIIII>JHJ,K:KwKKKKKKKL+L2LOOOOPPPQSTqUUX X4X=XYY;[>[[[ \)\\\\\\\]]]] ^/^|^^^^_ ```'c3cccee ffffffffAgLggggggggg;kEk{kkllllll^mim}mmVnbncnnnnnnnuooppq q/q8q rrrrrr3sCsssssssttttNu\usuuuuuuuvvvvvvvwwVwewpw|wwwwwaxdxjxmxxxzz{#{N{V{{{| |||[}a}}}~~ yՃ=Dτфyʅׅ؅Wcmzitȇɇׇ[^_bchTain #*9FKVc&ʍI[\aÎRT`bmoxzʏ̏͏ӏɐ֐&,7QYZ_̑ґ!$FT̒ђ +,2=AacvʓϓRWeh9>vyKQĖ˖GJ 0=Dߘ(NQ1:O]HUip-5ɝڝ2C$2]`lw-:MP΢ѢOSTbͥШۨ #M\s ۬9DaoV[ծۮ(,df &(45 24IKTV56mn!#13%&<>MOpq  &"("9";"I$J$&&''(( ) )))))U+V+,,////11T2V222334444556666999999::::::<<==n>o>>>o?p???????????@@-@.@A@B@Q@R@]@^@q@r@@@@@>A@A~AAAABBBBBB\C]CCCCC8D9DEEFFGGHH.J/JYJ[JxJzJuKwKKKMMDOEOPPPP+S-S4S6STTTTUUUUMUOUSUUU\U^UlUnUyVzV W WWWXXYY[[\[[[6\8\\\]]]][^]^^^^^^^____``aaaaaaccddeeeeeef f(g*gLgMg`gagpgqgggggggggjjjjkkPkQkkkllllnn qqtrurdses]t_tctetltntttLuNuuuuuuuvvvvwwww'w)w6x8x>x@xFxHxxxxxxx y yKyLyyyz z{{}}~~.0GIdf΃Ѓ;=̈́τ+-;=wyEGvx#$ƊȊDFnp dfƎȎ͎ώ!#.068WYeg}!#SULNmoikʒ̒Ó×ŗ:;fg%&(*.079FHΣУ :<uwͤϤ+-TVkm13]_.0[] "8:ܨި)+VXéũ!#\^oqϪѪQSҫԫZ\wyجڬ(*57LNxzí ,.LNhj~ѮӮ(, ' 4J#2>(":"::û]u(8?xѡ=΄,-<߇EFoǎȎΎ078XNnog*0ϣУΤ,23^/+WЪ(,, _xY`*,+LI-ZR]}{3@\)=@BJKUWW*`` ``,`4`Z````````UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial"q놑$Y=$Y=!r4ѮѮ3KP)?,+LdFARMAST0K MSTAHZARLARIN B0YOYARARLANIM VE B0YOE^DEERL00N0N DEERLEND0R0LMES0 HAKKINDA YNETMEL0KTT administratorOh+'0 ,8L dp   eFARMASTK MSTAHZARLARIN BYOYARARLANIM VE BYOEDEERLNN DEERLENDRLMES HAKKINDA YNETMELKLARMTTMTMTM Normal.dotMadministratorTA2miMicrosoft Word 10.0@@@$՜.+,0T hp|  -TTF=YѮ eFARMASTK MSTAHZARLARIN BYOYARARLANIM VE BYOEDEERLNN DEERLENDRLMES HAKKINDA YNETMELK  Konu Bal  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$)Root Entry F%Ú+Data 1TableyWordDocument"SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObji  FMicrosoft Word Belgesi MSWordDocWord.Document.89q